UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA TESIS PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE MÉDICO CIRUJANO _______________________________________________________________ “Periodo intergenésico corto como factor de riesgo para cáncer ductal de la mama” ______________________________________________________ Línea de investigación: Cáncer y enfermedades no transmisibles Autora: Br. Murgia Flores, Amalia Jurado Evaluador: Presidente: Martell Vargas, Alex Berti Secretario: Luján Calvo, María del Carmen Vocal: Valencia Mariñas, Hugo David Asesora: Abad Licham, Ana Milagros Amparo Código Orcid: https://orcid.org/0000-0002-3530-6937 Trujillo – Perú 2021 Fecha de sustentación: 2021/01/12 DEDICATORIA A mi hijo Francesco, mi motivo de seguir luchando por este sueño. A mi esposo, por impulsarme a no rendirme. A mis padres, por apoyarme y amarme a pesar de mis errores. A mis hermanos, por darme palabras de aliento en los momentos de dificultad. A mis nonninos, por su ejemplo de constancia y dedicación en el estudio. A mis tíos Hugo y Efraín, por su apoyo incondicional y por inspirarme a ser la mejor doctora. ii AGRADECIMIENTO A Dios por darme la vida y guiarme por el camino correcto. A mi asesora, Dra. Milagros Abad Licham, y mi coasesor, Dr. Pedro Deza Huanes, porque con su experiencia han sabido guiarme y orientarme en la estructuración y desarrollo de mi tesis. A mis maestros de pregrado, por las enseñanzas impartidas en todos estos años de estudio y por los consejos brindados para ser una profesional con valores. A Margarita, por aligerarme la carga y agilizar mi día para cumplir con mi labor de madre y estudiante. . iii RESUMEN Objetivo: Demostrar que el periodo intergenésico corto es un factor de riesgo para cáncer ductal de la mama. Material y Métodos: Estudio de casos y controles que incluyó 304 mujeres peruanas con diagnóstico histológico de carcinoma de mama, las mismas que se dividieron en dos grupos, uno con carcinoma ductal y el otro con carcinoma de tipo no ductal (control). Además del período intergenésico, se evaluaron paridad, edad al primer parto, edad al último parto, edad de diagnóstico histológico, intervalo entre el último parto y el diagnóstico y subtipo molecular. Resultados: La frecuencia de cáncer ductal en pacientes con periodo intergenésico corto fue de 78%. La razón entre la presencia de periodo intergenésico corto versus ausencia de este es 1,86 veces mayor en pacientes con cáncer ductal (IC 95%: 1,12 – 3,08). Además, existe asociación significativa con para edad del primer parto ≤ 20 años (p 0,00) e intervalo entre último hijo y diagnóstico > 10 años (p 0,00). Conclusión: El periodo intergenésico corto es un factor de riesgo para cáncer ductal de la mama; que además se puede modificar y utilizar como elemento de prevención, por lo que debería ser incluido en la historia clínica. Palabras claves: Carcinoma ductal de mama, intervalo entre nacimientos, factores de riesgo iv ABSTRACT Objective: To demonstrate that birth interval is a risk factor for ductal breast carcinoma Material and Methods: This case-control study included 304 Peruvian women with histological diagnosis of breast carcinoma. We divided into equal parts, a group with ductal carcinoma and another with non-ductal carcinoma (control). Besides birth spacing, parity, age at first delivery, age at last delivery, age at histological diagnosis, the interval from last delivery to diagnosis, and molecular subtype also were evaluated. Results: Ductal breast cancer frequency was 78% in patients with short birth interval. The reason for the presence of short birth interval versus absence of a short birth interval is 1.86 times higher in ductal breast cancer patients (CI 95%: 1,12 – 3,08). Additionally, a significant association exists in age at first delivery ≤ 20 years (p 0,00) and interval between last delivery and diagnosis >10 years (p 0,00). Conclusion: a short birth interval is a risk factor for ductal breast cancer, which can also be modified and used as a preventive element. So, we recommend including in medical records. Keywords: Mammary ductal carcinoma, birth spacing, risk factors v ÍNDICE DEDICATORIA ........................................................................................................................... ii AGRADECIMIENTO ................................................................................................................. iii RESUMEN ...................................................................................................................................iv ABSTRACT ................................................................................................................................. v ÍNDICE .........................................................................................................................................vi ÍNDICE DE TABLAS ................................................................................................................ vii 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 1 1.1 Realidad problemática ............................................................................................ 1 1.2 Enunciado del problema ........................................................................................ 1 1.3 Objetivos de la Investigación ................................................................................ 1 1.4 Justificación del estudio ........................................................................................ 2 2 MARCO DE REFERENCIA .............................................................................................. 3 2.1 Antecedentes del estudio ...................................................................................... 3 2.2 Marco teórico ............................................................................................................. 4 2.3 Variables ..................................................................................................................... 7 3 METODOLOGÍA ................................................................................................................. 9 3.2 Población y muestra ................................................................................................ 9 3.3 Diseño de Investigación ....................................................................................... 11 3.4 Procedimientos, Técnicas e Instrumentos de Investigación ...................... 12 3.5 Procesamiento y análisis de datos .................................................................... 13 3.6 Consideraciones Éticas ........................................................................................ 13 4 RESULTADOS ................................................................................................................. 15 5 DISCUSIÓN ....................................................................................................................... 18 CONCLUSIONES ..................................................................................................................... 20 RECOMENDACIONES............................................................................................................ 21 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................................... 22 ANEXOS .................................................................................................................................... 26 vi ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1 ....................................................................................................................................... 15 Tabla 2 ....................................................................................................................................... 16 Tabla 3 ....................................................................................................................................... 16 Tabla 4 ....................................................................................................................................... 17 vii 1. INTRODUCCIÓN 1.1 Realidad problemática El cálculo del periodo intergenésico en una mujer durante su edad reproductiva se hace con la finalidad de prevenir riesgos en la salud o posibles complicaciones durante el embarazo1. Durante el embarazo y la lactancia se involucra el desarrollo de la glándula mamaria, sin embargo, al terminar con la lactancia, la mama regresa a su estado inicial por lo cual está expuesta a la presencia continua de marcadores de respuesta inflamatoria y a la falta de regulación hormonal2. Debido a la alta incidencia en morbilidad y mortalidad, el cáncer de mama ocupa un lugar significativo en los problemas de salud pública3; y al saber que el cáncer de tipo ductal es el tipo histológico más común a nivel mundial4, nos lleva a plantearnos si, el inicio de un nuevo embarazo en un tiempo menor de 18 meses tras la resolución del último evento obstétrico sería un factor influyente en la aparición del carcinoma ductal. 1.2 Enunciado del problema ¿Es el periodo intergenésico corto un factor de riesgo para cáncer ductal de la mama? 1.3 Objetivos de la Investigación 1.3.1. Objetivo general: Demostrar que el periodo intergenésico corto es un factor de riesgo para cáncer ductal de la mama. 1.3.2. Objetivos específicos: • Establecer la frecuencia del periodo intergenésico corto en pacientes con cáncer ductal de mama • Establecer la frecuencia del periodo intergenésico corto en pacientes sin cáncer ductal de mama 1 • Determinar si las covariables están asociadas al cáncer ductal de mama. • Estimar el riesgo de tener cáncer ductal de mama con la presencia del periodo intergenésico corto y demás variables asociadas. 1.4 Justificación del estudio El cáncer de mama es una patología que sigue en constante crecimiento y persiste como la segunda causa de cáncer en nuestro país. Es importante este estudio ya que, si bien los avances para detección temprana son de mucha ayuda para la reducción de la mortalidad, los factores modificables en la vida de la paciente pueden ayudar a prevenir la presentación de esta neoplasia5. 2 2 MARCO DE REFERENCIA 2.1 Antecedentes del estudio Zhang y cols. China 2019 Afirman que los factores reproductivos pueden asociarse al riesgo de cáncer de mama y que además podrían afectar el pronóstico. “El intervalo intergenésico largo entre el primero y segundo hijo se asoció a un menor riesgo de progresión del cáncer (HR: 0.64). Los resultados sugieren que la edad en el primer parto, duración entre primero/último parto hasta el diagnóstico y el intervalo entre el primero y segundo parto deberían ser tomados en cuenta cuando se siguen a pacientes con cáncer de mama”6. Rivera. Perú 2018 Estudió “las características no modificables de cáncer de mama en pacientes de 25 a 55 años, obteniendo como resultado que el mayor porcentaje de mujeres el tipo histológico de carcinoma ductal (91,2%), de las cuales el 66,3% eran multíparas”7. En una revisión sistemática realizada por Barnard y cols, Estados Unidos 2015 se relacionó “factores de riesgo para cáncer de mama con los subtipos moleculares específicos. Se encontró que la historia familiar es el principal factor asociado a todos los subtipos. En el caso del subtipo molecular Luminal A, el riesgo es elevado al haber mayor exposición a ciclos hormonales; como en el caso de menarquia precoz y pocos embarazos”8. Medina. Perú 2016 determinó “las características clínicas y pronosticas de los carcinomas de mama, según sus subtipos moleculares mediante la aplicación de marcadores de inmunohistoquímica en 280 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama unilateral.”9 La mayor cantidad de casos se presenta en edades en el rango de 40- 60 años y mayores de 60 años, “además la incidencia de cada subtipo fue: Luminal A con 105 (37,5%); Luminal B con 88 (31,4%); carcinomas HER2 con 46 (16,4%), y triple negativo con 41 (14,6%)”9. Se revisó el estudio de Hinkula y cols. Finlandia 2001 quienes evaluaron “la significancia de la paridad, edad en el primer parto y el promedio de 3 intervalo intergenésico en el riesgo de cáncer de mama; se evaluaron 86,978 mujeres de las cuales 1508 tenían neoplasia mamaria. Se encontró que el 67% era cáncer ductal, 8% lobulillar y 25% otros tipos de cáncer. Concluyeron que el intervalo corto entre embarazos tenía un efecto protector en el desarrollo de cáncer lobulillar pero no en el ductal”10. Kaupilla y cols. Finlandia 2009 publicaron un estudio que tuvo como objetivo observar la influencia del intervalo entre los partos y cómo puede afectar el riesgo de cáncer de mama. “Se incluyeron 29,488 mujeres de las cuales 628 tenían carcinoma mamario. Se tuvo como resultado que un intervalo intergenésico corto (menor a un año) entre el primero y segundo hijo aumentaba el riesgo de presentar cáncer de mama de tipo ductal en pacientes menores de 50 años (RR: 5.29)”11. La investigación de Katuwal y cols. Finlandia 2019 estudió la consecuencia de un intervalo intergenésico corto y el riesgo de cáncer de mama según subtipos histológicos. “Se analizó 1354 mujeres con cáncer de mama y se compararon con controles, teniendo como resultado que, en cuanto al cáncer ductal, los intervalos cortos entre el primer y segundo hijo tenían mayor riesgo (OR: 3.56) y los intervalos largos menor riesgo (OR: 0.86)”12. 2.2 Marco teórico El cáncer de mama es una patología casi exclusiva de las mujeres que se inicia con la proliferación desordenada y sin control de las células normales del tejido mamario convirtiéndolas en células tumorales, las cuales están en constante actividad mitótica y se multiplican hasta formar un tumor que puede invadir los tejidos adyacentes o hacer metástasis a otros órganos13,14. El cáncer de mama es una de las cinco neoplasias más comunes a nivel mundial y la primera en mujeres, habiéndose presentado 2 088 849 de casos y 626 679 muertes en 201815. En Sudamérica se presentaron 150 4 288 casos de los cuales 37 721 fallecieron. Siendo la edad aproximada de aparición entre los 34 y 43 años y una sobrevida de 13 años16. En Perú, el cáncer de mama ocupa el primer lugar en frecuencia de presentación para las mujeres17 y se calcula que anualmente se realiza el diagnostico de 66 000 casos nuevos y se contabilizan por lo menos 32 000 defunciones18. En la estadística de los tres principales hospitales de La Libertad, en el año 2017, se registraron 924 casos nuevos de cáncer, mientras que en el año 2018 la cantidad aumentó a un total de 1227 pacientes nuevos siendo los porcentajes de cáncer de mama de 13.2% y 14.3% respectivamente19, 20. Esta neoplasia es clasificada por la Organización Mundial de la Salud en: ductal, lobulillar, tubular, mucinoso, medular, papilar y metaplásico. Luego, el 70 a 80% de los casos se localiza en el epitelio ductal21, 4. Existen diferentes factores de riesgo ya definidos que están asociados al cáncer de mama, éstos se pueden dividir en genéticos y no genéticos22. En los genéticos están incluidos los que tienen que ver con el sistema endocrino y la reproducción tales como: la edad, la menarquia, la paridad, la cantidad de hijos, edad del primer parto, la lactancia, la menopausia y los anticonceptivos orales22. Los no genéticos engloban el estilo de vida como el uso de alcohol, la alimentación alta en grasa y el consumo de tabaco23. Además, se menciona que la historia familiar, la actividad física y la radiación también influyen en la aparición24. Según la OMS, el periodo intergenésico se considera al tiempo transcurrido entre la fecha del último evento obstétrico y el inicio del siguiente embarazo2. El período intergenésico corto es aquel que dura menos de 18 meses y es está asociado a mayor riesgo de morbimortalidad materno-perinatal por todos los eventos fisiológicos que ocurren en el cuerpo de la madre después del parto1. El mecanismo por el cual un intervalo corto entre el primero y segundo hijo afecta al cáncer ductal no está dilucidado, pero se afirma que la 5 interacción entre el carcinógeno y un epitelio mamario indiferenciado está asociado a la carcinogénesis. En este caso, debido al poco tiempo que se da entre un hijo y otro, no se llega a concretar la maduración y diferenciación de la mama trayendo como consecuencia la formación de células tumorales25, 26. Además, al tener partos cercanos, las madres, están expuestas a altos niveles de estrógenos que estimularían la proliferación de células mamarias por sus propiedades mitogénicas9, 10. Hipótesis 2.3.1. Hipótesis alterna (Ha): El periodo intergenésico corto es factor de riesgo para cáncer ductal de la mama 2.3.2. Hipótesis nula (Ho): El periodo intergenésico corto no es factor de riesgo para cáncer ductal de la mama 6 2.3 Variables VARIABLE CLASIFICACIÓN ESCALA INDICADOR ÍNDICE VARIABLE INDEPENDIENTE Periodo Registro obtenido intergenésico Cualitativa Nominal Si – No de la paciente corto VARIABLE DEPENDIENTE Diagnóstico Cáncer ductal Cualitativa Nominal registrado en Si – No informe patológico COVARIABLES Edad de la madre Registro obtenido ≤ 30 años Cualitativa Ordinal en el primer parto de la paciente > 30 años Edad de la madre Registro obtenido ≤ 30 años Cualitativa Ordinal en el último parto de la paciente > 30 años Edad de Registro obtenido ≤ 50 años Cualitativa Ordinal diagnóstico de la historia clínica > 50 años Intervalo entre Registro obtenido ≤ 10 años último parto y Cualitativa Ordinal en la historia clínica >10 año diagnóstico y de la paciente. Registro obtenido ≤ 3 hijos Paridad Cualitativa Ordinal de la paciente > 3 hijos Luminal A Diagnóstico Subtipo Luminal B Cualitativa Nominal registrado en molecular Triple negativo informe patológico Her2 7 Definiciones operacionales: Periodo intergenésico corto: Periodo menor a 18 meses entre el último evento obstétrico y el inicio del siguiente embarazo2. Cáncer ductal: Tipo histológico de cáncer de mama en donde las células cancerosas se originan de los conductos mamarios y que no han crecido a través de las paredes del conducto hacia el tejido circundante.27 Edad en el primer parto: Años de vida en el primer parto.25 Edad en el último parto: Años de vida en el último parto.25 Edad de diagnóstico: Años de vida en el momento del diagnóstico del cáncer.25 Intervalo entre último hijo y cáncer: Número de años desde el último parto hasta el diagnóstico de cáncer.25 Paridad: Número de hijos nacidos vivos que la madre ha parido28. Subtipo molecular: Tipo molecular del cáncer de mama identificado a través de la evaluación inmunohistoquímica de receptores hormonales.9 8 3 METODOLOGÍA 3.1 Tipo y nivel de investigación: Estudio observacional, analítico y retrospectivo, de tipo casos y controles29. 3.2 Población y muestra 3.2.1. Población universo: Pacientes mujeres con cáncer de mama 3.2.2. Población diana: Pacientes mujeres con cáncer de mama del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas desde abril 2016 a diciembre 2018, cumplidoras de los criterios de exclusión e inclusión. 3.2.3. Criterios de selección: Criterios de inclusión para casos: • Mujeres atendidas en el Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas • Mujeres con diagnóstico histológico de cáncer de mama tipo ductal • Mujeres con más de un hijo Criterios de inclusión para controles: • Mujeres atendidas en el Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas • Mujeres con diagnóstico histológico de cáncer de mama de tipo no ductal • Mujeres con más de un hijo Criterios de exclusión para casos y controles: • Historias clínicas sin diagnóstico histológico no confirmado en IREN • Historias clínicas sin registro telefónico 3.2.4. Tamaño de muestra: Se realizó un muestreo aleatorio simple30 de tipo probabilístico donde se consideró a las pacientes con cáncer de mama registradas desde abril del año 2016 hasta diciembre del año 2018 en la base de datos del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas. 9 El tamaño muestral se calculó mediante fórmula estadística de casos y controles31. 2 (𝑧1−𝛼/2√(1+𝜑)?̅?(1−?̅?) + 𝑧1−𝛽√𝜑𝑃1(1−𝑃1)𝑃2(1−𝑃2)) 𝑛1 = ; 𝑛 = 𝜑𝑛 𝜑(𝑃 2 2 11−𝑃2) Dónde: n1 es el número de casos en la muestra, n2 es el número de controles en la muestra, φ es el número de controles por caso, P1 es la proporción de casos expuestos, P2 es la proporción de controles expuestos, 𝑃1+𝜑𝑃?̅? = 2 es el promedio ponderado 1+𝜑 P1 y P2 se relacionan con OR del modo siguiente: 𝑂𝑅𝑃2 𝑃1 𝑃1 = , 𝑃 = (1 − 𝑃2) + 𝑂𝑅𝑃 2 2 𝑂𝑅(1 − 𝑃1) + 𝑃1 𝑧1−𝛼/2= 1,96: Coeficiente de confiabilidad del (1-α) % 𝑧1−𝛽 = 1,2816: Coeficiente asociado a una potencia de la prueba del (1-β) % Cálculo de la muestral según estudio de referencia: Katuwal S, Tapanainen JS, Pukkala E, Kauppila A. The effect of length of birth interval on the risk of breast cancer by subtype in grand multiparous women. BMC Cancer. 4 de marzo de 2019;19(1):199. USO DE EPIDAT 4.2 10 El tamaño de la muestra fue de 304 pacientes, dividido en un grupo de expuestos con cáncer ductal de la mama (152 pacientes) y un grupo de no expuestos con cáncer no ductal de la mama (152 pacientes) los cuales cumplieron los criterios de inclusión y exclusión. 3.3 Diseño de Investigación 29 11 3.4 Procedimientos, Técnicas e Instrumentos de Investigación Para la ejecución del proyecto se solicitó la autorización correspondiente al Servicio de Archivo del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas, con el fin de tener acceso a las historias clínicas de los pacientes a investigar, que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión ya mencionados. (Ver Anexo 1) En relación con la fuente que brindó los datos se utilizó una de tipo primario y otra de tipo secundario ya que esta información fue tomada de la declaración del paciente y de las historias clínicas. La técnica de recolección se realizó mediante el análisis documental debido a que fue información obtenida indirectamente a través de documentos (historia clínica) que se reunió, resumió, ordenó y clasificó32. Mediante la técnica de muestreo aleatorio simple se efectuó la distribución de las historias clínicas. Se identificó a las pacientes según orden de la base de datos del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas, empezando desde la paciente más reciente, hasta recolectar el número de pacientes necesarias para el estudio (152 casos y 152 controles). Se revisaron un total de 506 historias clínicas, descartando las que no cumplían con los criterios de inclusión y/o las que ya no eran necesarias por haber completado el número de pacientes requeridos. Se registraron los diagnósticos necesarios para la investigación, los mismos que debieron estar documentados en el informe de patología dentro de la historia clínica, en el instrumento de recolección de datos que tendrá por nombre Ficha de recolección de datos (Ver Anexo 2) y luego se realizó la comunicación con cada paciente para determinar el periodo intergenésico. Se creó una base de datos para su respectivo análisis, la cual permanecerá activa hasta la redacción y presentación de este proyecto, siendo eliminada en un plazo máximo de dos años desde su creación. 12 3.5 Procesamiento y análisis de datos Para culminar la investigación, los datos obtenidos se procesaron para su análisis estadístico con el paquete estadístico SPSS 25.0. 3.6.1. Estadística descriptiva: Las variables cualitativas fueron representadas utilizando proporciones y porcentajes. Además, se emplearon oportunamente cuadros y/o gráficos. 3.6.2. Estadística analítica: con el fin de verificar la hipótesis planteada y alegar la participación del azar en las variables cualitativas se empleó la prueba no paramétrica X2. Se consideró un intervalo de confianza de 95% y un nivel de significancia < 0.05. 3.6.3 Estadígrafo: según el diseño planteado, de casos y controles, se realizó el cálculo de Odds ratio (OR): se comparó el OR de período intergenésico corto para tener cáncer ductal de la mama o no tenerlo. Los valores menores a uno se consideraron como factores protectores, los valores iguales a uno no tendrían asociación y los valores mayores a uno se consideraron como factor de riesgo. Además, se contó con un intervalo de confianza (IC 95%). Tabla epidemiológica Periodo Periodo intergenésico intergenésico Total corto no corto Cáncer a b a+b ductal Cáncer no c d c+b ductal Total a+c b+d a+b+c+d 33 3.6 Consideraciones Éticas Según la Declaración de la Asociación Médica Mundial sobre los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos el presente trabajo protegió la privacidad y confidencialidad de los participantes por lo que no se publicaron los nombres de los pacientes; además se garantiza que se eliminarán los datos obtenidos en un plazo no mayor a dos años34. 13 Siguiendo el Código de Ética y Deontología del Colegio Médico del Perú se cumplió con el Artículo 43 ya que el proyecto fue revisado y evaluado por el Comité Técnico Permanente de Investigación de la Escuela Profesional de Medicina Humana con oficio Nº 0226-2019-CI-FMEHU-UPAO y aprobado para su ejecución por el Decano de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Privada Antenor Orrego con resolución Nº 1482- 2019-FMEHU-UPAO. No hubo necesidad de pedir consentimiento informado ya que se solicitó el permiso para revisar las historias clínicas al director del Instituto Regional de Enfermedades Neoplásicas, el cual fue aprobado con oficio N° 345- 2019-GRLL-GGR-GRS/IREN_NORTE-DE-CIE34. Además, los datos que faltaban se recaudaron directamente del paciente, el cual recibió previamente la información respectiva acerca del estudio. Finalmente se cumplió con el Artículo 48 ya que se publicó el estudio sin pensar en que los datos sean los deseados, sin falsificar ni plagiar y además se declara que no hubo conflicto de intereses35. 14 4 RESULTADOS Tabla 1 Datos generales Variables n (%) Cáncer de mama Ductal 152 (50%) Lobulillar 105 (34,5%) Papilar 24 (7,9%) Mucinoso 17 (5,6%) Medular 3 (1%) Mixto 3 (1%) Edad de la madre en el primer parto <= 20 años 172 (56,6%) > 20 años 132 (43,4%) Edad de la madre en el último parto < 25 años 96 (22,7%) > 25 años 208 (77,3%) Edad de diagnóstico histológico < 50 años 145 (47,7%) > 50 años 159 (52,3%) Intervalo entre último parto y diagnóstico histológico < 10 años 54 (17,8%) > 10 años 250 (82,2%) Paridad < 3 hijos 111 (36,5%) > 3 hijos 193 (63,5%) Subtipo molecular Luminal B 136 (44,7%) Luminal A 106 (34,9%) Her2 36 (11,8%) Triple Negativo 26 (8,6%) Fuente: Ficha de recolección de datos. “Periodo intergenésico corto como factor de riesgo para cáncer ductal de la mama”. 15 Tabla 2 Frecuencia del periodo intergenésico corto en pacientes con y sin cáncer ductal de la mama del IREN desde abril 2016 a diciembre 2018 Cáncer de la mama Periodo intergenésico Ductal n (%) No Ductal n (%) Corto 118 (78%) 99 (65%) No corto 34 (22%) 53 (35%) X² = 5,813, p = 0,016; OR (IC 95%): 1,86 (1,12 - 3,08) Fuente: Ficha de recolección de datos. “Periodo intergenésico corto como factor de riesgo para cáncer ductal de la mama”. Tabla 3 Variables asociadas al cáncer ductal de la mama en pacientes del IREN desde abril 2016 a diciembre 2018 Cáncer de la mama Covariables P Ductal n (%) No Ductal n (%) ≥ 3 100 (66%) 93 (61%) Paridad 0.404 < 3 52 (34%) 59 (39%) ≤ 20 111 (73%) 61 (40%) Edad del primer parto 0.000 > 20 41(27%) 91 (60%) > 25 97 (64%) 111 (73%) Edad del último parto 0.084 ≤ 25 55 (36%) 41 (27%) Edad de diagnóstico > 50 87 (57%) 72 (47%) 0.085 histológico ≤ 50 65 (43%) 80 (53%) Intervalo entre último > 10 138 (91%) 112 (74%) parto y diagnóstico 0.000 histológico ≤ 10 14 (9%) 40 (26%) Fuente: Ficha de recolección de datos. “Periodo intergenésico corto como factor de riesgo para cáncer ductal de la mama”. 16 Tabla 4 Probabilidad de tener cáncer ductal asociado a periodo intergenésico corto y demás variables intervinientes en pacientes del IREN desde abril 2016 a diciembre 2018 95% C.I. para EXP(B) Factores asociados Exp(B) Inferior Superior Periodo intergenésico corto 1,889 1,085 3,288 Edad del primer parto ≤ 20 4,185 2,532 6,916 Intervalo entre último parto y 3,273 1,628 6,580 diagnóstico histológico > 10 Fuente: Ficha de recolección de datos. “Periodo intergenésico corto como factor de riesgo para cáncer ductal de la mama”. 17 5 DISCUSIÓN El cáncer de mama es un problema de salud pública que en nuestro país representa la segunda causa de muerte en mujeres.36 Es una enfermedad multifactorial, en la que se han identificado diferentes factores de riesgo; siendo los más estudiados los hormonales, reproductivos, tóxicos, y genéticos.37 Con respecto a los reproductivos, en la literatura existen diversas publicaciones realizadas en otros países que encuentran asociación de esta neoplasia maligna con la edad al primer embarazo, el número de embarazos y la duración desde el primer/ultimo parto hasta el diagnóstico histológico. Otro factor importante pero poco estudiado es el intervalo entre el primero y segundo hijo que se debería tomar en cuenta para el seguimiento y pronóstico de pacientes con cáncer de mama. 6,38 El periodo intergenésico corto, definido como el periodo menor a 18 meses entre el último evento obstétrico y el inicio del siguiente embarazo, tiene una frecuencia del 78% en las pacientes con cáncer ductal de mama. Esto coincide con lo presentado por Hinkula10 y Katuwal12, pero contrasta con Velie39 que afirma que el periodo intergenésico corto entre dos partos es factor protector sin importar la edad al primer parto. Con respecto a la evaluación de otros factores, si, además de un periodo intergenésico corto, se tiene al mismo tiempo una edad ≤ 20 años en el primer parto y un tiempo > 10 años desde el último parto hasta el diagnóstico histológico la asociación con cáncer de mama de tipo ductal es mayor. Respecto a la edad ≤ 20 años en el primer parto, coincidimos con Hinkula10 que afirma que en este grupo de edad existe el doble de riesgo para cáncer ductal; a diferencia de Rojas24 en cuya investigación la edad al primer parto no se asocia significativamente con el riesgo de cáncer. Al analizar el tiempo entre el último parto y el diagnóstico histológico de cáncer nosotros encontramos un mayor riesgo de presentar carcinoma ductal de mama si el tiempo es mayor de 10 años. Kaupilla25 consideró que a menor tiempo existía más riesgo de cáncer ya que encontró más casos en ese rango. Este acontecimiento podría ser justificado con la teoría de la edad del tejido mamario ya que afirma que no necesariamente el tener más edad aumentaría el riesgo de cáncer, sino que, además, si el último parto es a una edad tardía el riesgo es aún mayor.40 18 La edad de diagnóstico histológico en el carcinoma ductal fue > 50 años, coincidiendo con lo descrito en la literatura12, 41 donde además se refiere que la incidencia de cáncer aumenta con los años. Esta variable no se asoció significativamente al riesgo de cáncer ductal, a diferencia de otros estudios en los que el diagnostico antes de los 50 años con periodo intergenésico corto tenía cinco veces más riesgo comparados con los de periodo no corto.11 La multiparidad en nuestro estudio, al igual que en la serie de García22 no representa un factor de riesgo. La clasificación molecular del cáncer de mama ha enriquecido nuestro conocimiento sobre el comportamiento clínico de esta enfermedad y a través de técnicas de inmunohistoquímica ha identificado cuatro grupos Luminal A, Luminal B, her2, Triple negativo determinando que los dos primeros, cuyo patrón de expresión es receptores de estrógeno (RE) y de progesterona (RP) positivos, son mejor diferenciados y de mejor pronóstico.42 En relación con estos subtipos moleculares, el más común en nuestra serie fue el Luminal B, en oposición a lo encontrado por Barnard43 y Medina9 quienes tienen a Luminal A como el más frecuente. Estas diferencias podrían deberse a la situación geográfica ya que los estudios de referencia son en países con etnias distintas, además se podría aumentar la población en estudio. En nuestro análisis no encontramos asociación estadística significativa con el periodo intergenésico corto. Una limitante en este estudio es no tener registrado en la historia clínica el periodo intergenésico corto, ya que su utilidad como factor de riesgo para cáncer de mama no es muy conocida. Además, por ser un estudio retrospectivo y teniendo como dato solo la paridad podría presentarse sesgo de información ya que se tuvo que llamar individualmente a cada paciente para completar los datos de fecha de parto. A pesar de haber controlado la muestra mediante el uso de criterios de selección, se podría haber incluido algunos factores de riesgo ya conocidos para el análisis de regresión multivariable y determinar variaciones en la asociación. Aunque no hemos evaluado la presencia/ausencia de lactancia ni el tiempo de lactancia en el primer parto, podría ser muy interesante considerarlas para futuros estudios ya que, además de la falta de maduración de la mama por tener un periodo intergenésico corto, si la lactancia materna por corto tiempo la exposición a prolactina sería menor, los cuales podrían tener un rol oncogénico adicional. 19 CONCLUSIONES El periodo intergenésico corto es un factor de riesgo para cáncer ductal de la mama. El periodo intergenésico corto tiene una frecuencia elevada en la mayoría de las pacientes sea con cáncer ductal o no ductal. La edad en el primer parto menor a veinte años e intervalo entre el último hijo y el diagnóstico del cáncer mayor a diez años están asociadas al cáncer ductal de mama. Se estima un alto riesgo de presentar cáncer ductal de mama con la presencia de un periodo intergenésico corto, edad en el primer parto menor a veinte años e intervalo entre el último hijo y el diagnóstico del cáncer mayor a diez años. 20 RECOMENDACIONES Sugerimos la incorporación del periodo intergenésico en la historia clínica y un mayor número de estudios que podrían convertirse en un gran aporte para la oncología de mama en el país ya que si bien los avances para detección temprana son de mucha ayuda para la reducción de la mortalidad, los factores modificables en la vida de la paciente pueden ayudar a prevenir la presentación de esta neoplasia. 21 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Fescina RH y cols. Salud sexual y reproductiva: guías para el continuo de atención de la mujer y el recién nacido focalizadas en APS. Tercera Edición. Montevideo: CLAP/SMR; 2011 2. Zavala-García, A y cols. Periodo intergenésico: Revisión de la literatura. REV CHIL OBSTET GINECOL 2018; 83(1) 3. 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Julio 2012; 2(1) 25 ANEXOS 26 ANEXO 01 ANEXO 02 FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS PARA EL INVESTIGADOR Ficha Nº: …………… Tipo de muestra: Caso ( ) Control ( ) Edad: ……………………………………………………………………………………. Tipo de cáncer: ……………………………………………………………………….. Subtipo molecular…………………………………………………………………….. Paridad: ………………………………………………………………………….......... Edad al primer parto: ………………………………………………………………… Edad al último parto: ………………………………………………………………… Periodo intergenésico corto: ……………………………………………………..... Edad de diagnóstico del cáncer: …………………………………………………. ANEXO 03 EVIDENCIAS DE LA EJECUCIÓN ANEXO 04 ANEXO 05 ANEXO 06 ANEXO 07